美國疾病預防控制中心報告，在美國的某些地區，超過30%的人為肥胖者。而減肥并不僅僅為了獲得美好的身材，因為肥胖還會引發其他疾病，造成醫療保健成本上升。例如，對于代謝性綜合征來說，肥胖就是一種能導致心血管疾病和糖尿病的危險因素。
CB1遭遇挫折
目前治療肥胖已經有許多種方法，包括節食、運動、胃旁路術之類的手術和藥品治療。雖然美國FDA已經批準了許多治療肥胖的藥物，但是由于這些藥物會引起高血壓和胃脹等副作用，因此，許多患者不愿意服用。而新開發的一些減肥藥zui近卻遭遇到了一系列挫折。為此，2008年秋，許多制藥公司停止了對大麻素受體1（CB1）阻斷劑減肥藥的研究，而僅在幾年前，CB1類減肥藥還被業界視作潛在的“重磅炸彈”。
賽諾菲-安萬特zui先研究出一只CB1-阻滯劑利莫那班，而且Ⅱ期臨床試驗顯示的療效很好。根據現有的數據，雖然CB1類藥物不會大規模出現，但是該藥治療肥胖癥比較有效。目前包括賽諾菲-安萬特、默沙東、Virus和Arena在內的藥企都在開發減肥藥。而且，更重要的是，研究者們相信，這些藥物除了具有減肥效果之外，還能對糖尿病治療產生積極的作用。2006年，利莫那班在歐洲獲準用于治療肥胖，但沒有獲得美國FDA的批準。
而隨著CB1研發管道中的藥物像潮水般涌出，與CB1-阻滯劑有關的精神副作用也出現在臨床試驗末期的數據上，但是CB1熱潮*降溫是在2008年。2008年10月，由于認為患者使用利莫那班弊大于利，歐洲藥品監管機構建議暫時終止該藥的銷售。2008年11月，賽諾菲-安萬特決定終止所有的利莫那班臨床試驗。
賽諾菲-安萬特的決定，馬上產生了“多米諾骨牌效應”，許多候選藥物的開發立刻被終止。例如，默沙東終止了CB1-受體阻滯劑Taranabant的研究，該藥物目前處于Ⅲ期臨床試驗；輝瑞同樣終止了處于Ⅲ期臨床試驗的減肥藥研究，甚至*從減肥藥研究領域中撤退。
“利莫那班類”有望再生
CB1-受體阻滯劑在體內的組織學分布也是其副作用的一個因素，CB1受體在丘腦富集，而丘腦是人腦內一通信節點，是包括食欲在內的許多信息的控制中樞。隨后的事實證明，CB1受體不只存在于丘腦內，而是遍布所有的腦組織，只是水平不同而已，因此，這可以解釋為什么CB1-受體阻滯劑能影響到不希望受到影響的組織。
一些研究者們相信CB1有可能獲得新生，即作為一只外周作用的藥物，不全部進入腦組織，從而可以避免精神方面的副作用。
“讓藥物不進入大腦正是Jenrin公司的指導原則，”Jenrin Discovery公司主席兼科學家John McElroy說到。3年前，Jenrin公司就開始對某些CB1靶向的藥物進行結構進行修飾，以尋求不進入腦內，只對外周CB1受體發揮作用的分子。與此同時，該公司的醫學化學家還在嘗試保留CB1藥物的靶向選擇性和可以口服等優點。
據Jenrin公司在2008年肥胖協會年會上公布的數據，當老鼠口服給藥時，其中兩只重新設計的CB1阻滯劑在降低老鼠體重的同時，還能降低糖尿病和心臟病發作的風險。但是這兩只藥物還沒有準備好在人類進行測試。McElroy估計，這兩只化合物距準備好進入Ⅰ期臨床試驗還需要12～18個月。
默沙東糖尿病和肥胖研究主管Nancy ThornberryThornberry也認為，外周CB1類藥物是一條可行的途徑，但另外一個選擇是研發與不同受體結合的CB1類藥物。
減肥路徑不是惟一
CB1受體并不是人腦內惟一與肥胖有關的受體。減肥藥研發線中還有許多數量眾多的，包括生物藥品和小分子藥物在內的候選藥物，其中有許多是針對腦內的非CB1途徑。
例如，Orexigen公司就擁有兩只潛在的小分子減肥藥物Contrave和Empatic，這兩只藥物都已經處于臨床試驗研究末期。Contrave是一只由抗抑郁藥、輔助戒煙和增強多巴胺信號傳導的丁氨苯丙酮和針對阿片受體的戒毒藥納曲酮組成的復方制劑。這兩只藥物都已經獲得FDA的批準，并且安全性很好。
據Orexigen公司企業發展資深副主席和內分泌學家Dennis Kim稱，公司選擇這種復方制劑是在基于針對下丘腦的體外模型。丁氨苯丙酮能加強一種激素——促黑激素的釋放，這種在下丘腦內的行為能降低食欲，增加代謝率。但參加初期臨床試驗的患者中，有許多人產生了惡心的感覺，但是Orexigen已經在開發具有自主知識產權的緩釋制劑，從而減輕這些副作用。
2009年1月，Contrave的Ⅲ期臨床試驗已經公布。那些接受Contrave治療的同時還采取節食和運動的患者，比只采取節食和運動患者的體重下降更多，同時沒有增加抑郁和相關副作用的出現。更重要的是，在使用Contrave患者中還出現了標志著心血管疾病風險的某些指標的改善。
Orexigen希望今年夏天公布Contrav額外的Ⅲ期臨床數據。另外一只不同的復方減肥制劑Empatic目前也正處于Ⅱb期臨床試驗。Vivus公司的臨床業務副主席和臨床藥理學家Wesley W. Day對此表示同意。他說：“人類的進食行為受到不同機制的驅動，阻止了一種機制，另一種機制就會發揮作用。”Vivus的復方制劑Qnexa和Contrave、Empatic一樣，同樣是由已經獲得FDA批準的藥物組成。是由加快代謝速率和能量消耗的芬特明和抗癲癇藥托吡酯組方。Qnexa的Ⅲ期臨床試驗結果已經于2008年12月公布。與空白對照組相比，服用Qnexa同時進行節食和運動治療的治療組體重下降具有統計學差異，同時，抑郁和相關的副作用極少。
能否上市還是未知數
zui后，這些在研減肥藥物需要獲得FDA的批準。目前還不確定研發管線中的藥物能否通過FDA審評，除了療效之外，FDA還將對特定的數字化減肥指標進行衡量。Orexigen和Arena公司都擁有處于Ⅲ期臨場試驗的減肥藥，但今年這兩家公司的減肥藥Ⅲ期臨床試驗只達到其中一些指標，為此投資者們深感失望。
CB1故事已經非常清楚地表明，FDA對減肥藥的安全性要求更高，主要是大部分的減肥藥需要長期使用。“很難有理由辯解，為了更明顯的減肥效果可以降低安全性。”Kim補充道。
彭寧頓的Greenway說道，目前減肥藥的研究陷入困境的原因之一是對減肥藥的要求如此之高，除了安全性之外，目前對任何一只減肥藥而言，都需要一些裝飾性的用途。另一個原因是，對減肥藥安全性的評價更具有挑戰性，因為減肥藥拯救生命的作用不會像腫瘤和艾滋病治療藥物一樣明顯。因此，研究開發減肥藥的研究者們必須不斷地留意相互關聯性和減肥這一系統的復雜性。
默沙東的Thornberry認為，目前通過基因組學對肥胖進行研究是一條挖掘新的減肥藥靶標的途徑。目前許多公司都在開展此項研究
